Fare da interprete a Ermanno Olmi è stato il punto di partenza della carriera di Barbara Melega nel cinema.
 
Giovanissima, grazie alla sua conoscenza delle lingue, è sul set de La leggenda del santo bevitore (1988), dove impara sul campo la professione di aiuto regista. In seguito ricopre questo ruolo sia in produzioni italiane che internazionali, lavorando per Francis Ford Coppola (Il padrino III, 1990), Giuseppe Bertolucci (Una vita in gioco, sceneggiato tv, 1991; Troppo sole, 1994; Il dolce rumore della vita, 1999; L’amore probabilmente, 2001), Mario Martone (Il giovane favoloso, 2014), Babak Jalali (Land, 2018). 

Con Marco Tullio Giordana per La domenica specialmente (1991), film a episodi firmato anche da Francesco Barilli, Giuseppe Bertolucci e Giuseppe Tornatore, inizia a occuparsi della composizione del cast, specializzandosi nel ruolo di casting director, che diventa col tempo prevalente. In questa veste lavora in quasi tutti i film di Giordana (fra i quali Pasolini, un delitto italiano, 1995; La meglio gioventù, 2003; Sanguepazzo, 2008) e in altre produzioni d’autore come Impardonnables di André Téchiné (2011); Io e te di Bernardo Bertolucci (2012); Magari (2019) e Te l’avevo detto (2023) di Ginevra Elkann; Il signore delle formiche di Gianni Amelio (2020). Partecipa anche alla realizzazione di serie tv, tra cui Vincenzo Malinconico, avvocato d’insuccesso di Alessandro Angelini e Luca Miniero (2022-2023) e Inganno di Pappi Corsicato (2024), con cui aveva già collaborato per il lungometraggio Perfetta illusione (2022).

Alle partecipazioni professionali in progetti altrui, Melega ha sempre affiancato la sua personale attività di regista di cortometraggi e documentari per la RAI e ARTE. I suoi due corti, Specchio delle mie brame del 1994 e Marta Singapore del 1995 sono stati presentati ai festival di Berlino, Venezia, Torino e Locarno, vincendo diversi premi. Il documentario Shooting on the Nile del 1996 ha partecipato al festival di Locarno, mentre La TV secondo il Cinema, sempre del 1996, è stato presentato al Merano Film Festival. 

Ha inoltre ricoperto vari incarichi istituzionali in qualità di responsabile per un triennio del Laboratorio Audiovisivo dell’Accademia di Francia a Roma, di membro del comitato di selezione di Europa Cinema, e organizzatrice del MystFest.